Sundhedsministeriet blev oprettet 10. september 1987. Oprettelsen af et ministerium for sundhed skete bl.a., 'for at vi i Danmark kan få opstillet en fælles sundhedspolitik og for at fremme en mere målrettet indsats og en mere direkte koordination mellem amtskommunerne og kommunerne af hensyn til patienterne', som den første sundhedsminister Agnete Laustsen (K) udtrykte det i en pressemeddelelse den 17. september 1987.

Ved oprettelsen af Sundhedsministeriet blev Indenrigsministeriets sundhedsafdeling overført til det nye ministerium. Herudover fik det ny ministerium bl.a. overført opgaver fra Miljøministeriet (lovgivning og administration vedrørende levnedsmidler), Socialministeriet (alkohol- og narkotikabekæmpelse), Undervisningsministeriet (uddannelse af en række medicinske personalegrupper) og Grønlandsministeriet (Grønlands sundhedsvæsen, senere overført til Hjemmestyret).

Ved regeringsomlægningen 30. december 1996 blev levnedsmiddel- og ernæringslovgivning overført til Fødevareministeriet. Sundhedsministeriet varetog dog fortsat opgaver vedrørende vidensopsamling og formidling af oplysning om sammenhængen mellem kost og sundhed/sygdom.

Sundhedsministeriet flyttede i november 1988 fra Slotsholmen til nyindrettede lokaler i Den Kongelige Mønts tidligere bygning i Herluf Trolles Gade 11. Ministeriet flyttede i maj 1996 til Holbergsgade 6 på strækningen mellem Christiansborg og Nyhavn. 

I november 2001 sammenlagdes Indenrigsministeriet og Sundhedsministeriet. Fra Indenrigsministeriet udskiltes udlændinge- og integrationsområdet til Ministeriet for Flygtninge, Indvandrere og Integration. I marts 2002 sammenflyttede Indenrigs- og Sundhedsministeriet på Slotsholmen, i Slotsholmsgade 10-12.    

I perioden frem til 2007 forestod Indenrigs- og Sundhedsministeriet bl.a. arbejdet med en ny kommunal- og regionsreform, en reform af statsforvaltningerne og en reform af sundhedsvæsenet.  

I november 2007 opløstes Indenrigs- og Sundhedsministeriet i forbindelse med regeringsdannelsen. Indenrigsministeriet indgik sammen med statsforvaltningerne i det nyoprettede Velfærdsministerium. Sundhedsministeriet bibeholdtes som et Ministerium for Sundhed og Forebyggelse, der bl.a. tilførtes Kennedy Centret fra Socialministeriet og Motions- og Ernæringsområdet fra det nedlagte Familieministerium.    

I 2010 blev ministeriet igen slået sammen i Indenrigs- og Sundhedsministeriet. Det varede til 2011, hvor indenrigsområdet blev overført til det nyoprettede Økonomi- og Indenrigsministerium, mens resten af ministeriet igen blev til Ministeriet for Sundhed og Forebyggelse. Ministeriet flyttede samtidig tilbage til Holbergsgade 6. 

I juni 2015 blev ministeriet til Sundheds- og Ældreministeriet og i januar 2021 blev ministeriet igen til Sundhedsministeriet.

Sundhedsministeriets departementschefer   

Cand. jur. Jørgen F. Varder, 10.9.1987 - 14.3.1995 
Cand. jur. Ib Valsborg, 15.3.1995 - 30.9.2005
Cand. jur. Christian Schønau, 1.10.2005 - 3.8.2008   
Cand. polit Kristian Wendelboe, 4.8.2008 - 31.7.2011
Cand. scient. pol. Jesper Fisker, 1.8.2011 - 31.10.2011
Cand. scient. pol. Per Okkels, 1.11.2011 - 10.1.2021
Cand. scient. pol. Svend Særkjær, 11.1.2021 - 

Sundhedsministre     

Minister for sundhedsvæsenet
Victor Rubow
Parti: Venstre
Tiltrædelse: 14.12.1926
Afgang: 30.04.1929
Regering: Regeringen Madsen-Mygdal    

Minister for byggeri og sundhedsvæsenet
Johannes Kjærbøl
Parti: Socialdemokratiet
Tiltrædelse: 13.11.1947
Afgang: 23.11.1947
Regering: Regeringen Hans Hedtoft I 

Sundhedsminister
Agnete Laustsen
Parti: Det Konservative Folkeparti
Tiltrædelse: 10.09.1987
Afgang:03.06.1988
Regering: Regeringen Poul Schlüter II   

Sundhedsminister
Elsebeth Kock-Petersen
Parti: Venstre
Tiltrædelse: 03.06.1988
Afgang: 07.12.1989
Regering: Regeringen Poul Schlüter III

Sundhedsminister
Ester Larsen
Parti: Venstre
Tiltrædelse: 07.12.1989
Afgang: 25.01.1993
Regering: Regeringen Poul Schlüter III & IV

Sundhedsminister
Torben Lund
Parti: Socialdemokratiet
Tiltrædelse:25.01.1993
Afgang:27.09.1994
Regering: Regeringen Poul Nyrup Rasmussen I

Sundhedsminister
Yvonne Herløv Andersen
Parti: Centrumdemokraterne
Tiltrædelse: 27.09.1994
Afgang: 30.12.1996
Regering: Regeringen Poul Nyrup Rasmussen II  

Indenrigs- og sundhedsminister (fra 1997 dog kun sundhedsminister)
Birte Weiss
Parti: Socialdemokratiet
Tiltrædelse: 30.12.1996
Afgang: 23.03.1998
Regering: Regeringen Poul Nyrup Rasmussen III

Sundhedsminister
Carsten Koch
Parti: Socialdemokratiet
Tiltrædelse:23.03.1998
Afgang: 23.03.2000
Regering: Regeringen Poul Nyrup Rasmussen IV   

Sundhedsminister
Sonja Mikkelsen
Parti: Socialdemokratiet
Tiltrædelse: 23.03.2000
Afgang: 21.12.2000
Regeringen: Regeringen Poul Nyrup Rasmussen IV  

Sundhedsminister
Arne Rolighed
Parti: Socialdemokratiet
Tiltrædelse: 21.12.2000
Afgang: 27.11.2001
Regeringen: Regeringen Poul Nyrup Rasmussen IV

Indenrigs- og Sundhedsminister
Lars Løkke Rasmussen
Parti: Venstre
Tiltrædelse: 27.11.2001
Afgang: 23.11.2007
Regering:  Regeringen Anders Fogh Rasmussen I & II

Minister for sundhed- og forebyggelse
Jakob Axel Nielsen
Parti: Det Konservative Folkeparti
Tiltrædelse: 23.11.2007
Afgang: 23.02.2010
Regering: Regeringen Anders Fogh Rasmussen III & Regeringen Lars Løkke Rasmussen  

Indenrigs- og sundhedsminister
Bertel Haarder
Parti: Venstre
Tiltrædelse: 23.02.2010 - 03.10.2011
Regering: Regeringen Lars Løkke Rasmussen    

Minister for sundhed og forebyggelse
Astrid Krag
Parti: Socialistisk Folkeparti
Tiltrædelse: 03.10.2011 - 03.02.2014
Regering: Regeringen Helle Thorning-Schmidt I 

Minister for sundhed og forebyggelse
Nick Hækkerup
Parti: Socialdemokratiet
Tiltrædelse: 03.02.2014 til 29.06.2015
Regering: Regeringen Helle Thorning-Schmidt II

Sundheds- og ældreminister
Sophie Løhde
Parti: Venstre
Tiltrædelse: 29.06.2015 til 28.11.2016
Regering: Regeringen Lars Løkke Rasmussen II

Sundhedsminister
Ellen Trane Nørby
Parti: Venstre
Tiltrædelse: 28.11.2016 til 27.06.2019
Regering: Regeringen Lars Løkke Rasmussen III

Ældreminister
Thyra Frank
Parti: Liberal Alliance
Tiltrædelse: 28.11.2016 til 27.06.2019
Regering: Regeringen Lars Løkke Rasmussen III

Sundheds- og ældreminister, tiltrædelse: 27.06.2019-21.01.2021
Sundhedsminister, tiltrædelse: 21.01.2021
Magnus Heunicke
Parti: Socialdemokratiet
Regering: Regeringen Mette Frederiksen